Непроста історія пересадки органів тварин людині: чи буде у неї щасливий кінець?

У 2021 році лікарі Інституту трансплантації NYU Langone пересадили генетично модифіковану свинячу нирку людині з клінічною смертю мозку, щоб перевірити, як імунна система людини відреагує на цей орган.

57-річний чоловік з Меріленда вже більше трьох тижнів живе з пересадженим серцем генетично модифікованої свині. Його лікар назвав операцію «проривним хірургічним втручанням», яке може допомогти вирішити кризу нестачі органів. Але, з наукової точки зору, ще занадто рано судити про те, наскільки далеко це просуне справу.

Використання органів тварин для лікування людей - ідея з довгою, драматичною і часто розчаровуючою історією. За словами Джо Левенталя (Joe Leventhal), хірурга, який очолює програму трансплантації нирок у Медичній школі Файнберга Північно-Західного університету (Northwestern University Feinberg School of Medicine) в Чикаго, про ксенотрансплантацію, так називається ця перспективна галузь медицини, існує стара: "Вона буквально за рогом. Проблема в тому, що це дуже, дуже, дуже далекий кут ".

Але серія нових експериментів, у тому числі три досвіди з пересадкою свинячих нирок людям, яких тимчасово підтримують на апаратах штучної вентиляції легенів, надали обнадійливі докази того, що нарешті стало можливим досягти мети, до якої прагнули протягом десятиліть.

Останні операції на людях були проведені після масштабних випробувань зі створення генетично змінених органів свиней, які не піддавалися б різкому відторгненню, поряд з подальшим вдосконаленням препаратів, що переважають імунну систему і підвищують приживаність цих органів. Тим не менш, операція на серці в Меріленді була відчайдушною спробою порятунку життя, а не частиною клінічних випробувань, - ретельно розробленого дослідження, яке в кінцевому підсумку необхідно для того, щоб показати, чи можуть органи свиней функціонувати у людей, причому безпечно.

Один випадок може дати цінну інформацію про те, як організм реагує на орган, говорить Карен Машке (Karen Maschke), вчена-фахівця з біоетики з Центру Гастінгса (Hastings Center) в Гаррісоні, штат Нью-Йорк, редактор журналу Ethics & Human Research.

«Ви можете знайти те, що не очікували знайти», - каже вона.

Але один фрагмент даних не має необхідного для висновків контексту, особливо якщо мова йде про важкохворого пацієнта і абсолютно нової технології. Без дослідження, що порівнює кілька ретельно відібраних пацієнтів, важко зрозуміти, чи є досвід однієї людини типовим.

Тим не менш, остання хвиля експериментів з пересадки органів від свині до людини може допомогти розкрити потенціал клінічних випробувань, які потрібні дослідникам. Це єдиний спосіб значно просунути науку, каже кардіохірург Девід Купер (David Cooper) з Массачусетської лікарні загального профілю (Massachusetts General Hospital) в Бостоні, який давно вивчає ідею ксенотрансплантації.

Свинячі надії

Якщо клінічні випробування зрештою виявляться успішними, тварини можуть допомогти полегшити гостру нестачу донорських органів. В одних тільки США з 106 000 осіб, які очікують пересадки органів, близько 90 000 потребують нирки. Багато з них помруть, так і не дочекавшись пересадки.

Лікарі вже зверталися до органів тварин у сміливих, які привертають увагу починаннях. Відомий х'юстонський кардіохірург Дентон Кулі (Denton Cooley) у 1960-х роках пересадив серце вівці у відчайдушному прагненні врятувати вмираючу людину; організм чоловіка швидко відторг орган.

Одна з найгучніших операцій з ксенотрансплантації сталася 1984 року, коли лікарі з Медичного центру університету Лома Лінда (Loma Linda University Medical Center in California) в Каліфорнії пересадили серце бабуїна двотижневій дитині, народженій зі смертельним пороком серця. Малеча Фейрі, як її називали, прожила 21 день, і її операція стала причиною багатьох суперечок. Деякі фахівці з медичної етики назвали операцію «звірячою справою», якій не вистачає моральної чистоти. Вчені ж «поспішно ретирувалися назад в лабораторію», говориться в звіті, опублікованому в 1995 році в Journal of the American Medical Association.В ході спірної операції 1984 року серце Стефані Фейрі Боклер, відомої як «малеча Фейрі», було замінено серцем бабуїна. Експеримент, проведений в медичному центрі університету Лома Лінда в Каліфорнії, здивував як громадськість, так і лікарів. Дівчинка прожила 21 день.

Останнім часом вчені зосередилися на свинях, в основному тому, що органи свиней приблизно такого ж розміру, як у дорослих людей, і ці тварини вже вирощуються в промислових масштабах. Тим не менш, здійсненність цієї ідеї була поставлена під сумнів після того, як у 1980-х роках було виявлено, що клітини свиней покриті дисахаридом, відомим як альфа-гал (галактоза-альфа-1,3-галактоза), який викликає сильну реакцію імунної системи людини.

У 1990-х роках у розвитку цієї області також стався збій, коли з'ясувалося, що геном свиней містить вбудовані віруси - фрагменти вірусного генетичного коду, вплетені в генетичні інструкції свиней. (Це не тільки свиняча особливість; подібні вірусні гени становлять приблизно 8 відсотків геному людини). Ці віруси, які називають ендогенними ретровірусами свиней, не турбують свиней, але можуть викликати проблеми, раптово опинившись в організмі іншого виду.

На початку 2000-х років дослідники повідомили про створення генетично модифікованих свиней, позбавлених альфа-гала, що теоретично робило їх більш сумісними з імунною системою людини, ніж свині прямо з ферми. Це повідомлення поклало початок спробам розведення тварин без альфа-гала, в першу чергу в США, компанією Revivicor, що належить United Therapeutics, розташованої в Блексбурзі, штат Вірджинія. Потім, у 2020 році, гігантський стрибок на шляху до можливості трансплантації органів від свиней людині був зроблений, коли Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) США вперше схвалило свиней Revivicor для використання в медицині.

Ксенотрансплантація також отримала поштовх у вигляді технології редагування генів CRISPR/Cas9 з її чудовою здатністю «вирізати» гени на розсуд дослідників. Використовуючи CRISPR, вчені можуть видаляти небажані вірусні гени у свиней.

У недавніх експериментах свинячі нирки і серця були успішно пересаджені бабуїнам. Хоча при перших спробах ксенотрансплантації бабуїни вмирали протягом декількох днів, у 2018 році дослідники повідомили, що пересаджені свинячі серця продовжували битися в грудях двох бабуїнів протягом приблизно шести місяців, що на той момент було рекордом. Інші аналогічні експерименти повторили цей термін виживання.

Потім, у жовтні 2021 року, вчені з Langone Health у Нью-Йорку здійснили перехід до людей: під час випробувань вони пересадили нирку Revivicor людині з клінічною смертю мозку і спостерігали за роботою органу протягом 54 годин - імовірно досить довго, щоб виявити ознаки негайного відторгнення. Менш ніж через два місяці та ж команда хірургів повторила експеримент. Третя подібна трансплантація, проведена дослідниками з Університету Алабами (University of Alabama) в Бірмінгемі, цього разу в черевну порожнину людини, якій після аварії на мотоциклі тимчасово підтримували життя за допомогою апарату штучної вентиляції легень, була описана 20 січня в American Journal of Transplantation.

Жодна з нирок, пересаджених людям, не викликала негайного імунного відторгнення, і органи навіть почали виробляти сечу, повідомили лікарі. Враховуючи переважну потребу в нирках і вже проведені пробні операції, більшість експертів передбачали, що першому сучасному пацієнту, який отримав ксенотрансплантат, знадобиться саме нирка.

Потім прийшла несподівана звістка про Девіда Беннета.

Я хочу жить.

Беннетт страждав від гострої серцевої недостатності і не підходив для пересадки людського серця. Напередодні Нового року FDA дало лікарям з Медичного центру Університету Меріленду (University of Maryland Medical Center) дозвіл на пересадку свинячого серця за спеціальним протоколом, який іноді називають співчутливим використанням («compassionate use») і який дозволяє дуже хворим людям отримати терміновий доступ до експериментальних препаратів або пристроїв - навіть тоді, коли пацієнт, наприклад, не підходить для будь-якого дослідження препаратів, або тоді, коли відповідного дослідження не існує. Нове серце Беннетта було отримано від генномодифікованої свині Revivicor.

У заяві, опублікованій лікарнею, Беннетт сказав, що погодився на експериментальну операцію, тому що у нього просто не було варіантів. Він був прикутий до ліжка, і жодна лікарня не запропонувала б йому пересадку серця, хоча б частково тому, що він в минулому не слідував рекомендаціям лікарів. «Або померти, або зробити цю пересадку, - сказав він. - Я хочу жити». Восьмигодинна операція була проведена 7 січня.

Трохи більше трьох тижнів потому Беннетт продовжує поправлятися, каже Мухаммад Мохіуддін (Muhammad Mohiuddin), хірург, який керує програмою ксенотрансплантації серця в лікарні і входив до складу бригади, що проводила операцію. Повсякденні досягнення, такі як розмова з персоналом про футбол, - це крихітні перемоги. Девід Беннетт (на фото зі своєю родиною в 2019 році, третій зліва) з 7 січня 2022 року живе з пересадженим серцем генетично модифікованої свині.

"Ми вважаємо всі ці маленькі перемоги і сподіваємося, що це серце буде підтримувати його і далі. Серце настільки сильне, що лікарям довелося зменшити його потужність, тому що воно виявилося занадто потужним для організму Беннета, ослабленого тижнями лежання в ліжку. Ми поставили двигун новенького Ferrari в машину 1960 року ",

каже Мохіуддін.

Проте Купер з Массачусетської лікарні сказав, що був здивований, коли дізнався, що перший живий пацієнт, який отримав свинячий орган, отримав серце, а не нирку.

"Що вони будуть робити, якщо цей трансплантат поступово почне відмовляти? - запитує він. - Я думав, що спочатку буде нирка. Тому що якщо вона відмовить - скажімо, відбудеться відторгнення, якого ви не очікували, або виникне інфекція, з якою ви не зможете впоратися, - ви зможете видалити нирку, припинити всю імуносупресивну терапію і повернути пацієнта на діаліз ".

Пересадка серця не така обратима.

Купер і хірург Хідетака Хара (Hidetaka Hara), які разом працювали в Університеті Алабами (University of Alabama at Birmingham), пропонували, щоб перша ксенотрансплантація була поетапним клінічним випробуванням з чотирма пацієнтами, які очікують нирку. Випробування має проходити наступним чином: через три місяці після пересадки органу першому пацієнту, якщо у нього не буде ускладнень, провести операцію з другим. Якщо у цих двох все добре, через три місяці пересаджують третю свинячу нирку, а через три місяці після цього - четверту. Дослідники пропонували цей протокол у вересні в журналі EBioMedicine.

За словами Купера, починати клінічні випробування з нирок має сенс ще й тому, що потреба в них набагато вища. Близько 83 відсотків у аркуші очікування трансплантації складають люди, яким потрібні нирки; серця потребують 3 відсотки.

Саме тому компанія eGenesis, розташована в Кембриджі, штат Массачусетс, зосередила дослідницькі зусилля на нирках. Майк Кертіс (Mike Curtis), президент компанії з досліджень і розвитку, каже: «Це те місце, де потреба домінує». eGenesis, яка займається розведенням свиней з генною модифікацією та імунною сумісністю, сподівається почати клінічні випробування на шести-десяти пацієнтах з пересадженими свинячими нирками приблизно в 2024 році.

Мохіуддін каже, що причина, через яку він провів операцію на серці, проста: він кардіохірург, а пацієнт був при смерті. «Мій 30-річний інтерес був пов'язаний тільки з серцями», - говорить він. За його словами, його дослідницька група звернулася до FDA за дозволом на проведення клінічних випробувань, але агентство хоче спочатку отримати більш повні дані досліджень на бабуїнах.

Ще не все

Якщо Беннетт випишеться з лікарні і відправиться додому, ця гучна подія може послужити не тільки тому, щоб він міг більше часу проводити зі своєю сім'єю: за словами Купера, це може допомогти переконати FDA дати добро на проведення більш масштабного, науково обґрунтованого випробування.

Якщо Беннетт і далі почуватиметься добре, лікарі "зможуть протягом наступних декількох місяців провести дослідження на кількох пацієнтах [з серцем]. А потім вони повернуться в FDA і скажуть: "Дивіться, ці пацієнти в цілому впоралися. Тепер ми можемо провести відповідну серію, де візьмемо пацієнтів з нашого власного листа очікування і проведемо трансплантацію? "

Левенталь покладає такі ж надії на схвалені клінічні випробування:

«Єдиний спосіб побачити, чи забезпечують ці органи значиму функцію в довгостроковій перспективі у людей так, щоб виправдати їх використання, - це пересадити їх людям і поспостерігати за ними досить довго».

Тим не менш, поки неясно, чи буде це відбуватися в рамках співчутливого використання, як це зробили з Беннеттом, або в рамках офіційних досліджень. Положення FDA про розширений доступ було розроблено для того, щоб допомогти людям отримати ліки і процедури, які вони не могли б отримати на звичайних умовах.

«Чи повинен він [розширений доступ] був використовуватися у випадку з органом - це цікаве етичне, нормативне і політичне питання»,

говорить Машці, фахівця з біоетики.

"Одна з проблем, пов'язаних з тим, що вони пішли цим шляхом, полягає в тому, що в країні, ймовірно, є сотні пацієнтів з серцевими захворюваннями, які не стоять в листі очікування, тому що занадто хворі. Деякі з них можуть сказати: «Я ніколи не погоджуся орган тварини». Але деякі можуть сказати: "Так, я б взяв свиняче серце. Я теж хочу це зробити. Ви можете забезпечити мені доступ? "

додає Машці.

Але відкриття цих можливостей може ускладнити пошук добровольців для клінічних досліджень. А в деяких випадках це може призвести до зворотного результату. Саме це сталося в 1990-х роках, коли лікарі почали пропонувати жінкам із запущеним раком молочної залози величезні дози хіміотерапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку для відновлення зруйнованої імунної системи. Тисячі жінок отримували експериментальне лікування в рамках розширеного доступу - так багато, що вченим було важко знайти учасниць для досліджень. І коли наукові випробування були, нарешті, проведені, лікування не показало ніякої ефективності.

Ось чому часто виникає побоювання, що не потрібно рухатися занадто швидко, «тому що ми не хочемо пустити науку під укіс, наука розвивається поступово», - вважає Машке.

На даний момент трансплантація від свині до людини має логістичні проблеми, які будуть обмежувати її використання. По-перше, таких свиней важко роздобути. Крім рідкісного генетичного родоводу, їх необхідно вирощувати в стерильних умовах, щоб вони не заразилися мікробами, які можуть передатися людині. Ще одна можлива перешкода: групи із захисту прав тварин засудили ідею використання свиней як запасних частин для людей як «жорстоку і небезпечну», і суспільству доведеться якось примирити цю позицію з нагальною медичною необхідністю.

Але спочатку лікарям потрібно дізнатися, чи можлива взагалі ксенотрансплантація, чи все знову закінчиться невдачею.

"Ми не знаємо, - міркує Левенталь, - як довго і наскільки добре ці органи будуть працювати у пацієнтів. Єдиний спосіб оцінити це - пересадити їх ".