Редагуючи геном, треба очікувати непередбачених наслідків

Редагування генома - великі можливості і великі проблеми.

Майже рік тому я взяв участь у Міжнародному Саміті з редагування геному людини (Summit of Human Gene Editing) в Національній академії наук (National Academy of Sciences) США. Він був організований Дженніфер Дудною (Jennifer Doudna), можливо, однією з винахідників CRISPR/Cas9. Це новий біотехнологічний інструмент - дешевий, простий у використанні і надійний, що дозволяє тисячам вчених по всьому світу змінювати гени в рослинах, модельних організмах і живих клітинах людини.

Одним з найголовніших пунктів порядку денного було обговорення редагування зародкової лінії, спадкового коду, що міститься в спермі і яйцеклітині, що передається майбутнім поколінням. Головний інтерес становить те, що CRISPR/Cas9 відкриє новий ґрунт для «ринкової євгеніки» - редагування геному поєднуватиметься з методами екстракорпорального запліднення. Безумовно, існує мотивація для вивчення цієї перспективи: багато матір, коли їм прогнозують, що у їхньої дитини буде, наприклад, синдром Дауна, вибирають аборт. Якщо їм прогнозують, що у їхньої дитини буде аутизм, або велика депресія, і якщо у них буде можливість змінити генетичні маркери інтелекту або ознаки ризику психічного захворювання, у них може виникнути спокуса скористатися нею. Дійсно, страховики можуть навіть надати можливість оплати за модифікацію in vitro генів, пов'язаних з аутизмом, або, наприклад, генів, які передбачають ризик розвитку раку молочної залози.

CRISPR/Cas9 вже застосовується для «моногенних» розладів, таких як кистозний фіброз, серповидноклітинна анемія, X-SCID (X-зчеплений важкий комбінований імунодефіцит) і рідкісних, які важко піддаються лікуванню очних захворювань. Багато «захворювань, викликаних дефіцитом ферменту», такі як дефіцит ліпопротеїнліпази, будуть хорошими кандидатами, а дослідники раку використовують CRISPR/Cas9, щоб змінити нашу власну імунну систему, допомагаючи боротися з раком. Але CRISPR/Cas9, ймовірно, буде менш корисний у впливі на такі мінливі особливості, як розлади аутичного спектру, або на маркери, які пророкують інтелект, тривогу і депресії. Останні два можуть навіть не бути самі по собі захворюваннями, а просто способами існування у світі. Тим не менш, існує сильний масовий інтерес до вивчення цих маркерів, їх експлуатації та маркетингу, і, можливо, коли-небудь, зміни їх в кращу сторону. З редагуванням генома планування сім'ї може вийти на новий рівень.

У 1979 році філософ Мішель Фуко вигадав вислів «біовладдя». Він писав: "Представленого, на мій погляд, досить важливою групою феноменів, а саме сукупністю механізмів, за допомогою яких те, що визначає основні біологічні ознаки людського виду, може проникати всередину політики, всередину політичної стратегії, всередину генеральної стратегії влади. Я, інакше кажучи, хотів би з'ясувати, яким чином соціум, в особі нових західних суспільств, починаючи з XVIII століття знову став приймати в розрахунок даний фундаментальний біологічний факт: людський рід є людський вид тваринного царства. По суті, саме це я і назвав і як і раніше називаю словом "біовладдя" ".

Ви можете подумати, що поява CRISPR/Cas9 зробила і буде продовжувати робити її (Фуко) концепцію більш актуальною. Вчені вже створили «Cas9-мишу», що ще більше спрощує процес генної модифікації: у клітинах такої миші міститься той самий, що в CRISPR/Cas9, білок - який робить розрізи в ДНК - таким чином, для модифікації гена потрібна тільки молекула РНК, яка легко доставляється. Це визначає попередню роботу для створення «Cas9-людини», в клітинах якої стабільно експресується білок Cas9, і якого можна було б більш легко модифікувати, можливо, навіть за допомогою простої ін'єкції. («Коли ми будемо контролювати гени, як обіцяють прихильники такого контролю, ми будемо господарями своєї долі», - пише історик науки Натаніель Комфорт (Nathaniel Comfort) у статті «Гени переоцінені» (Genes Are Overrated), опублікованій в The Atlantic у червні.)

Але біотехнологічний контроль над життям не приходить без опору. Законодавці, зі свого боку, через кілька тижнів після саміту додали положення, що перешкоджає тому, щоб Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США розглядало будь-яку генетичну модифікацію ембріона. Природа також створює стійкість до біотехнологічного контролю. Методи лікування багатофакторних або складних захворювань або ознак можуть ніколи не розробити. Насправді, спокусливо думати про психічні розлади як про «вищою мірою вирішені питання» генетики або даних, і видалити їх з контексту соціальних факторів стресу, таких як фінансові ситуації. Але це ілюзія. На саміті, Ерік Лендер (Eric Lander), директор Інституту Броудів (Eli and Edythe L. Broad Institute of MIT and Harvard, Broad Institute), науково-дослідного центру геноміки в Кембриджі (Cambridge Resource Centre for Compomarive, чому)

Він пояснив, що дослідники, пов'язані з Інститутом Броудів, визначили варіант у гені імунної системи під назвою C4, який також зв'язується з «нейрональними синапсами, дендритами, аксонами і клітинними тілами» і маркує надлишкові синаптичні зв'язки в головному мозку, щоб їх видалити. Варіанти цього гена (який може занадто збільшити інтенсивність видалення цих зв'язків), очевидно, збільшують ризик розвитку шизофренії, але не набагато - від 1 відсотка в загальній популяції до всього лише 1,25 відсотка. Більш того, 10 відсотків ризику розвитку шизофренії пов'язані з тисячами інших генетичних варіантів по всьому геному. Решта 88,75 відсотків ризику розвитку шизофренії називаються «таємною зниклої спадкованості» - це може бути пов'язано з епігенетичними маркерами, взаємодією декількох генетичних варіантів, які ми ще не розуміємо, або тим, що відбувається в особистому досвіді, пов'язано з розвитком або екологічними стрес-факторами. Так Лендер, у своїй промові, правильно застерігає від будь-якого ентузіазму щодо використання CRISPR/Cas9 для впливу на такі складні ознаки, як шизофренія.

Але протягом декількох місяців його настрій явно змінився. Повернувшись в Інститут Броудів, якому філантроп Тед Стенлі (Ted Stanley) одного разу дав 650 мільйонів доларів на дослідження основи психоневрологічних розладів, команда Лендера випустила відеоролик «Відкриваючи чорний ящик шизофренії», в якому передбачається, що ми знаходимося на шляху до розшифровки механізмів, що лежать в основі психічних захворювань. Насправді, ми далекі від цього. Цієї осені, наприклад, з'ясувалося, що дефекти в DIXDC1 - гені, що безпосередньо взаємодіє з «геном-кандидатом» шизофренії DISC1, і грає роль у регулюванні синаптичної щільності - пов'язані з біполярним розладом, шизофренією або розладами аутичного спектру. Є ще один схожий ген, SHANK3. Але асоціації в обох випадках дуже слабкі, що збільшують ризик цих захворювань на частку відсотка.

Було б непогано, якби існував ген психічного розладу - тоді ми могли б просто змінити або вирізати його за допомогою інструменту, такого як CRISPR/Cas9. Однак багато з цих варіантів, що відповідають за різні форми психозу, можуть бути плейотропними, що означає, що вони надають різні, часто не пов'язані, ефекти в різних клітинах і тканинах. Також їх позитивні і негативні ефекти можуть варіювати залежно від їх генетичного фону та інших генетичних варіантів, з якими вони успадковуються. Сіддхартха Мукерджі (Siddhartha Mukherjee) у своїй книзі The Gene, зізнається, що можливо ми ніколи не створимо каталог генетичних варіантів шизофренії, які дозволили б нам передбачати, ґрунтуючись тільки на геномі людини, ймовірність розвитку хвороби.

Багато або більшість з цих генетичних варіантів можуть навіть давати еволюційну перевагу. Ми не повинні виключати ймовірність того, що основоположні риси («ендофенотипи»), що викликають схильність до таких захворювань як біполярний розлад, депресія, шизофренія або навіть аутизм, можуть (при правильній комбінації десятків або сотень інших генетичних варіантів) представляти собою еволюційні адаптивні переваги, які ми поки що не можемо виявити - аутизм і шизофостивлення нашого виду на високому виді. Внесок людей з аутизмом майже легендарний. Деякі люди з депресією, як Девід Фостер Уоллес (David Foster Wallace) і Ендрю Соломон (Andrew Solomon) виявляються фантастичними письменниками. У 1995 році Арнольд Людвіг (Arnold Ludwig) повідомив про 77-відсотковий рівень психічних розладів у відомих письменників. (Когнітивіст Стівен Пінкер (Stiven Pinker) сумнівається, що розлади серед письменників і поетів такі вже часті. «Існує романтичний культурний стереотип, за який самі автори люблять чіплятися - письменство це болісний процес, що вимагає усамітненої хатини, ви повинні ненавидіти турне на підтримку книги, - сказав він мені. - Я сумніваюся, що це вірно для більшості авторів».)

Як зазначає Комфорт в The Atlantic, "велика здогадка Дарвіна полягає в тому, хоча види змінюються, вони не прогресують до заданої мети: організми адаптуються до місцевих умов, користуючись засобами, доступними в той час ". Засоби, доступні в наш час, радикальні: біотехнологія хоче оптимізувати функції генів для досягнення найбільших переваг - у здоров'ї, інтелекті, спортивних здібностях і так далі, щоб створити краще майбутнє.

Але ось що часто залишається невизнаним, так те, що не існує досконалих генів. Швидше за кожну версію гена супроводжують побічні ефекти. Тому до генетичної модифікації потрібно ставитися з обережністю: вона може, залежно від нашої екологічної ніші, викликати новий недолік або втрату сили, які ми не можемо передбачити.